Skojarzone leczenie gruźlicy z udziałem ryfampicyny jest stosunkowo mało toksyczne jednak opisywano wiele działań niepożądanych związanych z jej stosowaniem. W swojej obszernej poglądówce Girling (1977) różnicuje działania niepożądane występujące zarówno podczas ?standardowego” leczenia obejmującego codzienne podawanie leków, jak i leczenia przerywanego od związanych jedynie z leczeniem przerywanym.
Pierwsza grupa obejmuje odczyny skórne, zwykle zaczerwienienie lub plamistą wysypkę, często przejściowe, nawet gdy nie przerywa się leczenia i powszechnie występujące w pierwszych tygodniach leczenia, łagodne zaburzenia żołądkowo-jelitowe oraz upośledzenie czynności wątroby. Często występujące przejściowe zaburzenia czynnościowe wątroby, objawiające się wzrostem transaminaz w surowicy, rzadziej bilirubiny, a także zapalenie wątroby, jednak o łagodnym przebiegu klinicznym przypisywano toksycznemu działaniu ryfampicyny. Badania kliniczne obejmujące dużą liczbę chorych otrzymujących ryfampicynę w leczeniu skojarzonym pozwoliły na pełną ocenę hepatotoksycznego działania tego antybiotyku. Niektóre z wcześniejszych prac opisują zapalenie wątroby jako powszechnie występujące powikłanie leczenia ryfampicyną, natomiast nie potwierdzają tego oceny dotyczące leczenia krótkotrwałego, np. w badaniach przeprowadzonych przez British Thoracic Association stwierdzono tylko 8 przypadków zapalenia wątroby wśród 802 leczonych chorych.
